Japon biyolog Yoshinori Ohsumi, otofaji keşfiyle 2016 Nobel Tıp Ödülü'nü kazandı

• Yoshinori Ohsumi, 1990'larda ekmek mayası kullanarak otofajiyi kontrol eden kilit genleri (Atg) tanımladı.
• Otofaji, hücrelerin hasarlı bileşenleri "yiyerek" enerjiye dönüştürdüğü bir geri dönüşüm programı olarak işlev görüyor.
• Mekanizmanın en güçlü tetikleyicisinin, 12-16 saatlik periyotlardan sonra hızlanan açlık (besin yoksunluğu) olduğu anlaşıldı.
• Çalışma, otofajinin yaşlanma, kanser ve Alzheimer gibi dejeneratif hastalıklarla doğrudan ilişkili olduğunu ortaya koydu.

Bilim dünyası mekanizmanın nasıl çalıştığını anlamıyordu

Otofaji, yani hücrenin "kendi kendini yemesi" kavramı 1960'lardan beri biliniyordu. Ancak bilim dünyası, bu sürecin hangi genler tarafından kontrol edildiğini ve hayati önemini tam olarak kavramamıştı.

Profesör Ohsumi, 1990'larda yürüttüğü çalışmalarda, bilimsel deneylerde sıklıkla kullanılan ekmek mayasından faydalandı. Bu deneyler sayesinde otofaji sürecini yöneten kilit genleri, yani Atg genlerini, tek tek tanımlamayı başardı.

Ohsumi'nin çalışmasının en önemli sonucu ise mayadaki bu genetik mekanizmanın, insan hücrelerindeki sistemle neredeyse birebir aynı olduğunun kanıtlanmasıydı. Bu durum, otofajinin evrimsel olarak korunmuş temel bir hayatta kalma mekanizması olduğunu gösterdi.

Otofaji, vücudun doğal geri dönüşüm ve kalite kontrol programı olarak çalışıyor

Otofaji, kelime anlamı olarak "kendi kendini yeme" anlamına geliyor ve vücudun kalite kontrol programı olarak görev yapıyor. Süreç, temelde hücresel bir temizlik ve geri dönüşüm işlemi olarak tanımlandı.

Bu mekanizma kapsamında, önce hücre içindeki yaşlanmış, kusurlu veya hasar görmüş proteinler ve organeller tespit ediliyor. Ardından bu "çöpler", otofagozom adı verilen çift zarlı bir kesecik tarafından bir "çöp torbası" gibi çevreleniyor.

Oluşan bu kesecik, hücrenin "midesi" veya "geri dönüşüm tesisi" olarak bilinen lizozom organeli ile birleşiyor. Lizozomun içinde bulunan güçlü enzimler, bu atıkları en temel yapı taşlarına kadar ayırıyor.

Parçalanma sonucunda ortaya çıkan amino asitler ve yağ asitleri gibi değerli moleküller boşa gitmiyor. Hücre, bu ham maddeleri hem yeni ve sağlıklı bileşenler üretmek hem de acil enerji (yakıt) ihtiyacını karşılamak için yeniden kullanıyor.

Mekanizmanın en güçlü tetikleyicisi açlık ve besin yoksunluğu oldu

Otofaji mekanizmasının normalde vücutta her zaman düşük bir seviyede aktif olduğu, ancak belirli stres koşullarında güçlü bir şekilde tetiklendiği belirlendi. Bu tetikleyicilerin en güçlüsü ise besin yoksunluğu, yani açlık olarak kayıtlara geçti.

Vücut dışarıdan besin ve enerji almayı durdurduğunda, hayatta kalabilmek için kendi iç kaynaklarına yönelmek zorunda kalıyor. Bu noktada otofaji süreci, "dışarıdan yiyecek gelmiyorsa, içerideki işe yaramaz ve eski parçaları enerjiye dönüştürelim" komutuyla devreye giriyor.

Araştırmalar, bu hücresel temizlik sürecinin genellikle 12 ila 16 saatlik açlık periyotlarının ardından belirgin şekilde hızlandığını gösterdi. Aralıklı oruç (intermittent fasting) gibi popüler beslenme modellerinin arkasındaki temel biyolojik dayanaklardan birini de bu mekanizma oluşturuyor.

Açlığa ek olarak, yoğun fiziksel egzersiz de hücreler üzerinde benzer bir enerji stresi yaratarak otofaji sürecini tetikleyebiliyor.

Keşif, yaşlanma ve dejeneratif hastalıkların anlaşılmasını sağladı

Ohsumi'nin çalışmasının Nobel Ödülü almasının temel nedeni, bu mekanizmanın insan sağlığı için ne kadar kritik olduğunu kanıtlaması oldu. Otofaji sürecinin düzgün çalışmaması durumunda birçok ciddi hastalığın ortaya çıktığı anlaşıldı.

Yaşlanma süreciyle birlikte otofaji mekanizmasının doğal olarak yavaşladığı gözlemlendi. Bu yavaşlama, hücrelerde daha fazla "çöp" birikmesine, hücresel hasarın artmasına ve yaşlanma belirtilerinin hızlanmasına yol açıyor.

Alzheimer ve Parkinson gibi nörodejeneratif hastalıklarda da benzer bir durum saptandı. Bu hastalıklarda, beyin hücrelerinde (Alzheimer'da Tau ve Amiloid-beta, Parkinson'da Alfa-sinüklein gibi) toksik proteinler birikiyor.

Sağlıklı işleyen bir otofaji süreci, bu tehlikeli birikintileri aktif olarak temizleyerek beyni korumaya yardım ediyor. Bu mekanizmanın bozulmasının, hastalıkların ilerlemesinde kilit bir faktör olduğu düşünülüyor.

Otofajinin kanserle olan ilişkisinin ise daha karmaşık bir yapıya sahip olduğu belirtildi. Sürecin sağlıklı işlemesi, hasarlı DNA'ya sahip hücreleri henüz tümöre dönüşmeden temizleyerek kanseri önleyici bir rol üstleniyor.

Ancak bir tümör oluştuktan sonra, kanser hücrelerinin de hayatta kalmak ve beslenmek için bu mekanizmayı kendi lehlerine kullanabildiği tespit edildi. Son olarak, bu sistemin bağışıklık için de kritik olduğu anlaşıldı.

Otofaji, hücre içine girmeyi başaran bakteri ve virüsleri de "yiyerek" yok ediyor ve enfeksiyonlara karşı doğrudan savunma sağlıyor.